讲讲我的生物创业过程

摘自未名空间站 (MITBBS): longwoodwalk (长木行走)

我因为最近一直在中国，所以来这里很少了。这次回美国来再到这个版，读帖子觉得非常亲切，不管是积极的还是消极的，都还是那样熟悉。一时心血来潮就想写点自己的经历，希望对学生物的朋友有点帮助，或者至少知道还有别的路可以试试。没想到会有这么多的网友读了，并得到了这么多的祝福与鼓励。非常感谢大家。尤其是好多朋友还给了非常具体的建议，包括知识产权建议（这些我们已经意识到并跟一个知识产权律师事务所签订了服务协议）、公司运作方法建议、未来公司应该发展的方向等等。这些都让我受益匪浅。现在不是我的帖子给大家鼓励了，而是我从大家的回复中获得了很多的灵感，这对我后面把公司做好非常有益处。

本来在这里是写着玩儿的，以我以前的经验来看，读者应该不过几百人或最多1、2千人。现在看到这么多人来读，并已经有人把这帖子转到了国内微博上，我还真有点担忧了。因为昨天写的时候纯粹是想到什么写什么，对说出的话也就没有机会斟酌，不知道是不是会得罪人，尤其是转到国内之后。

我把我写得这三部分放在一起吧。这样大家读着方便。

另外，如果我有时间的话，会在这几天继续写一些。如果没有时间，就等我下周回国之后找时间写，再让朋友转发过来。谢谢大家。

4、5年前，我想创业的时候，在这里，以及在创业版，问了很多的问题。得到了很多不错的建议。这次来参加哈佛医学院CSSA组织的华人生命科学年会，要在美国停留一周。就想这几天写写我自己的创业经历，希望对有些想创业的朋友有所帮助。虽然我尽量不写公司的名字，也希望大家不要爆，但写到公司业务的时候，总是有可能会被猜到。希望大家心照不宣吧。否则版主删贴的话，就没有办法交流了。为了对网友有帮助，除非有些比较敏感的数字类资料，我会写最真实的想法和过程。中间如果有朋友有具体问题，因为行程紧张，我可能不能一一回答。等我回中国之后，你可以给我写email，咱们以后慢慢交流。谢谢。

我于1992年毕业于武汉大学病毒系，并考入位于北京的中国药品生物制品检定所（现在叫中国食品药品检定研究院）读硕士。毕业之后，又在检定所工作了两年。读硕士的时候有一次去北大找一个同学玩儿，他带我和另一个同学去了新东方，看到好多学生考英语出国，我自己也有点心痒，所以就报了新东方。因为英语一直是我的弱项，所以学英语学得比较吃力，直到现在我的口语还很差。我于1997年来到位于麻省Worcester的University of Massachusetts School of Medicine，在病理系Ken Rock 实验室读博士。尽管是免疫学博士，但做课题用的是细胞和生化方法，读博士期间一直没有接触过动物。因为一直想做faculty，为增加知识面考虑，2002年底博士毕业的时候，我去了NYU的Dan Littman 实验室做博士后，主要是想了解怎么做模式动物（中国翻译），并想利用模式动物研究一些免疫学问题。去了之后不久，Treg这个概念出来了。当时实验室刚发了一篇Immunity文章，是用CD11c-DTR-EGFP转基因小鼠来去除DC细胞的，所以Dan就让我来做一个FoxP3-DTR-EGFP小鼠来去除Treg。最后因为一些原因，被别的实验室先发了。当时心情特别糟糕，就想离开实验室。Dan对我非常好，说没有问题，再做一个课题就可以了。08年2月份，意识到第二个课题也可能发不出去了，想想自己做博士后都5年多了，做教授已经没有一点希望了，所以就想找份药企工作算了。找工作时又发现没有文章很难找。当时的郁闷可想而知。实在没有办法的时候，我想是不是可以做一个公司，这样就不会有人向我要简历了。但怎么让公司开起来呢？也就是说钱从哪里来？

下面就是找合作伙伴和资金的问题。我自己家里没有任何积蓄，只能向朋友借或找合作伙伴。当时跟很多同学，朋友谈，大家都不愿意冒险，也很难拿出钱来。这个时候有一个见过一次面的，在美国生活了20多年的人恰好给我打电话谈一个什么事情，问我最近怎么样，我说了我的想法。然后他说可以给我参谋参谋。就这样每天通话，我把自己朴素的想法跟他一遍遍沟通，最后他说，“你别找别人了，我借给你点钱，你让我占些股份”。既然是借钱，就要还的，那怎么才能挣到钱来还呢？我唯一会做的就是小鼠基因敲除，我想或许可以用这个技术做一个小服务公司。但因为没有信誉，很显然没有人会来找我做服务。我想是不是我可以自己先开发，然后再把自己做的模式小鼠卖出去呢？

那个时候IL-17比较热，但IL17A没有报告基因，所以我想是不是可以做一些包括IL17-EGFP类的细胞因子报告基因小鼠，这样估计会有人买，如果有人买，就可以把投入的钱赚回来。或是说如果有些实验室愿意买，就有可能不会赔，投资可能可以收回来。即使我自己不挣钱，至少可以把借的钱还了，即使失败了，只要把借朋友的钱还了，说不定我这个创业经历还会帮我找到一份药企的工作。所以就决定赌一把。这样，我在2008年6月在麻州的Worcester注册了一个叫BCG的公司。之所以选择麻省，是因为我太太到哈佛医学院的Brigham & Women’s Hospital来工作，我也就跟过来了。

2009年5月份的时候，我们的IL17, IL23,和IL25报告基因小鼠出来了。分析后发现，只有IL17A-EGFP信号比较好，IL23和IL25在很多实验室进行了验证，都没有信号。我给一些教授写email，说我们这个IL17A-EGFP小鼠出来了，问他们愿不愿意买，如果愿意买的话，他们认为多少钱是可以承受的。有的人说1－1.2万之间，有说8千到1万，有说5－8千。但绝大多数人说我们不应该收钱，因为Jackson的小鼠只要2、3百美元。我解释说，我们做这个小鼠不是为了发文章，是为了公司生存，这样我们还可以做更多的小鼠提供给他们。后来发现解释没有什么意义。想买的还是会买，不想买总是说贵。后来我把价格定在了每个非盈利性机构实验室8800美元执照费。医药企业3万5千到5万美元执照费。大概一年的时间，这个小鼠销售到了近百家实验室，遍及美国，日本，和欧洲，以及罗氏，强生，默克，GSK等医药企业。这应该是我们公司的第一笔收入。

于是我就想把所有的细胞因子（除了已经有的几个）的报告基因全做出来。这个时候就需要有人有钱了。当时想外包太贵，如果在美国成立这样一个公司来做这些小鼠，那前期投入的人力成本太大，是不是可以到中国去做呢？这样研发在中国，客户在美国，是不是可以有竞争力呢？培训一批人，除了做自己的，还可以做服务。于是我在2009年的8月底回国去找钱和合作伙伴。

回去见了几个有钱人，但都对我这个没有在著名公司工作过的博士后不信任。跟几家生物公司谈，讲了我的想法，都说看不透。我当时觉得可能找不到投资了。在我回美国前两天，有一个朋友给我介绍了一个无锡的朋友，说可以见面聊一下。我当时已经不
抱希望了，何况还要去无锡，就说算了。谁知道这位无锡的朋友当天就飞到了北京，在一起吃了一顿饭，他就决定给我投些钱一起做。他希望我去无锡做，那里政府答应给非常好的条件，但我想还是在北京做比较好，尽管这里什么优惠都没有。我只是觉得北京
人才容易找，上下游配套好。如果在无锡的话，做分子生物学的引物合成、测序等，都要寄到上海，会影响公司工作进度。最后公司就落在了位于北京北五环外的中关村生命科学园，在NIBS旁边。2009年11月，我们注册了公司，租了两间房（一共120多平米）和一个阳台改造的办公室，招聘了6个人（两个大专，两个硕士，和两个博士），开始了国内创业。

我这个无锡的合作伙伴是对生物公司运转比较懂，也是个行动派，说干就干。只用了一周的时间他就把在北京办公司所需要的全部手续办完了。2009年11月公司注册之后，开始买仪器设备。主要是买能够做分子生物学和细胞培养的仪器，试剂等。同时开始招人。我们在前程无忧上发了一个月的招聘广告，有500多人投简历。后来挑了一些好的简历并电话通知面试。很多人来看一眼，觉得我们太简陋了，所以就不来了。还有我们觉得看不对眼的，也不能要。好像连续面试了3天近100人，最后只招到6个人。两个博士都是学植物的，其中一个是做完论文但还有一年半才毕业，另一个毕业了来我们公司的，但工作了不到4个月就离开公司跟丈夫去新加坡了。两个硕士都是河北大学毕业的学生，基本没有什么生物实验经验。还有两个大专生，当时正好有一个做疫苗的公司被叫停产，这两个人到我们这里来找工作。因为他们有细胞培养经验，所以就招进来了。因为做基因敲除小鼠尽管对很多在美国的博士博士后来讲比较简单，但也是一个比较漫长的工程，国内很难找到接触过这种工作的员工。于是我就定了一个长期计划，自己一点点培养。

我从美国招回一个对胚胎干细胞培养特别有经验的人（以前在Klaus Rajewsky实验室）带细胞组，我自己带分子组。那个时候只要有空我就给他们讲基因敲除原理、怎么设计、怎么做大片段克隆等等，甚至要讲明白内切酶要放到冰上这些我们认为的常识。因为是小公司，一切以节省为目的，买到了很多假试剂，耽误了很多实验，真是比较狼狈，当然也长了很多经验教训。

后来又招了一些人，到2010年底的时候，我们大概有了12个人。因为一直对员工做培训，公司没有收入，员工也没有什么福利，所以我就经常给大家画饼，说公司多有前途，我们的工作多么有意义。想办法留住员工吧。为培养个人感情，我每天都跟大家一起做饭，活动，并且公司给大家租宿舍。这样算是对员工做了一些补偿。但也有人因为看不到希望，或嫌公司待遇低，离开了公司。

这个时候跟股东也产生了一些矛盾。在公司闷头做培训的时候，我首先跟公司的第一个投资人发生了争吵。因为我一直在学校里，没有任何管理经验，甚至都没有看到过公司是怎么做管理的，所以他对我做管理非常不放心。希望我专注技术，公司运营上能够听从他的指挥。2010年因为要带团队，我把大部分时间放在了中国。美国这边几乎全部停滞了。我们这个股东希望我回到美国来，尽快分析IL23和IL25这两个小鼠，以便销售赚钱。我当时觉得这两个小鼠销售不销售已经不重要了，重要的是在国内建一个基因敲除研发团队。我跟他讲，我的目标是做一个“汽车制造厂，而不是一个卖汽车的dealer”。所以我必须在国内手把手地教我的团队。一旦我离开，所有人都会停在那里不知道干什么，所以我必须在北京坚持着。那个时候，尤其是2010年下半年，我们两个人几乎天天都要打电话争吵很长时间，包括写email吵。他总觉得我的行为很快就会把公司搞垮。并给我太太打电话，让她说服我回来。那段时间真的是非常痛苦。直到有风险投资进来，他的股份升值。当然后来再谈起的时候大家已经把这件事当笑话了，他说我作为总经理，就应该有主见，我的坚持说明我是一个好CEO。可以说从那之后，基本上我可以在管理上得到信任了。我的感觉是做公司需要固执一些，因为只
有自己知道自己要什么，不要总觉得别人的建议好。当然我幸运在股东之间都是就事论事，矛盾过去之后，大家还是朋友，谁也不会心里有疙瘩。

我回国的时候，从一个朋友那里拿到一些小鼠胚胎干细胞。但我想做为一个基因敲除公司，一定要开发自己的小鼠胚胎干细胞。其实开发胚胎干细胞也应该是我们这种公司的一个业务。于是我们开始从C57BL/6小鼠里慢慢分离出了好多的胚胎干细胞系。通过重组效率、嵌合率、和种系传递(germline transmission)等各种检测，最后找到一株非常不错的细胞系，现在我们就是用这个细胞系来做基因打靶。

一直到了2011年3月，我们对打靶载体设计、构建、细胞转染和southern筛选等都做了无数的重复，觉得技术稳定了。尽管还没有做出一个小鼠来，但我总觉得可以做服务了。我提议开始找客户，但公司员工多数人还是觉得不放心，觉得我们自己没有得到小鼠之前，就不能算成功。我当时自己脑子里做了很多的思想斗争，最后觉得只有有了外面的课题，员工才会觉得公司可以靠这个服务挣钱，才有希望，有干劲。通过客户的课题给员工压力和动力，也会保持公司员工的稳定，这个时候或许需要胆子大一些。所以我决定开始做服务。决定之后，就是能不能找到客户的问题了。

当时国内已经有南京大学模式动物研究所和上海南方模式。我也不知道做为一个小公司，我们能不能得到客户的信任。或是说我们在国内有没有市场，如果有，能争取到多大市场。我们怎么跟南京大学或南方模式竞争？当时心情特别的忐忑。抱着试试看的心思，我浏览了一些中国科学院研究所的网站，这些研究所PI的email地址列得非常清楚。于是我就给中科院动物所，发育所，上海神经所等单位的PI分别发email，说我们可以做基因敲除小鼠。特别幸运，马上就有人回email问我们的服务和价格。上海神经所里有一个教授让我去一趟上海，他帮我找了一些教授，一起吃了个午饭。一下就从上海神经所拿到好几个课题（上海神经所现在是我们公司最大的客户）。在跟客户谈的过程中，我还是比较怯懦的。总觉得特别不自信，象是在偷客户的钱。我感觉到我待过的实验室名气对我做市场帮助很大。

我们的客户几乎都是海归，看到我介绍自己从Dan Littman实验室出来，好多人就会对我们公司增加信任感。比如一个NIBS的教授给我打电话说想做一个课题，问能不能见一下。他希望到我这里来看看。我明白他是想看看我们到底有没有实力。他过来之后，我们两个聊个人经历，我说我曾在Littman实验室做博士后，他马上就放心了。就这样我们的服务开始了。但由于之前我们在北京还没有作出过一只小鼠来，所以那种忐忑和不安一直伴随着我，好像也经常失眠。

我们服务的第一个课题是上海神经所一个教授的。2011年4月16日开始，做得也比较快，7月就完成了阳性克隆的筛选，并进行注射。我们直到2011年5月份还没有注射团队，其实当时还没有想好在哪里做注射，养小鼠。这个时候我就想到了我出国前工作过的中国食品药品检定研究院。那里有一个国家啮齿类动物资源种子中心，是中国最早的SPF动物房，也是北京最洁净的动物中心。一是人比较熟悉，互相比较信任，二是他们正好想做动物资源，两家一拍即合。于是我们就将显微注射工作放在了国家啮齿类资源种子中心。但大家都没有太多显微注射的经验，于是我们又招人，请人来教，包括从美国请人去教。这样逐渐把团队建设起来了（现在已经有了一个11人的显微注射团队）。当时这个神经所的课题就是我压的宝。公司能不能活下去，就看这个课题给不给力了。后来得到了嵌合鼠，开心了一下，又开始担心有没有种系传递（Germline transmission)。直到2011年10月30日，我们看到了小黑鼠，说明种系传递没有问题，我才真正把心放下来，因为我知道公司可以活下来了，不管活得好还是不好。

另外一个特别运气的事情是，哈佛医学院的Klaus Rajewsky离开美国回德国，我们公司有两个人从Klaus实验室过来，其中就包括我们现在的副总彭博士。彭博士北医毕业之后，在芝加哥读的博士，又到Klaus实验室做博士后。两年之后老板要回德国，她不想跟着去，所以就到了我们公司。她是2011年5月彻底回国到我们公司的，回去之后，就做我们公司的技术总监。公司也让她的能力发挥到了极致。公司从她回去时的12个人，到现在的近90个人，大部分人都是她招的。回去仅一年的时间，她就分别入选了中关村高端领军人才聚集工程（高聚工程）和北京市海外高层次人才聚集工程（海聚工程），政府对她个人奖励共200万人民币。说明北京市对人才的重视。

言归正传，因为课题积累，做不过来，公司理所当然是要扩大规模。包括人员，场地。那个时候经常有投资公司的人到我们公司里来谈投资的可能性。但多数是煤老板，房老板做的投资公司。我觉得即使要他们的投资，以后跟他们沟通也可能比较费力，所以就一直拒绝。还有一个原因是我们不想公司发展太快，只要课题够我们做，有盈利就可以了。直到认识一家叫百奥维达的投资公司。这家公司主要是做生物医药投资，而且老总都是哈佛毕业的生物博士，所以见面之后谈的非常开心。也对我们公司的发展目标非常认同。他们建议我们尽快建立领地，把规模做大，这样才能不会被别的公司打败。我觉得也有道理，这样就有了百奥维达的投资进来。我想说的是，在中国，自己拿着商业计划书去找风投不是很容易。其实这些风投一直在各个地方跑，只要看到有潜力的公司，他们就会感兴趣。还是先把自己的技术做好最好。

中关村生命科学园已经没有地方给我们扩张。非常幸运的是，2011年10月18日，位于东南五环外，北京经济技术开发区的亦庄生物医药园开园。于是我们从这里孵化中心租了一层楼，有2000多平米。但这里没有可以做细胞培养的无菌室，于是我们把3间房近400平米进行了无菌间改造，共花了两个多月的时间。同时开始进行更多的人员招聘和培训。2012年初，因为搬家、无菌间改造、过春节等等，给我们的课题造成了大面积的拖延。为了安抚我们的客户，我给每个客户写信道歉。对于不愿让我们再做下去的，我们答应全额退款。对于还想让我们完成的，我们答应免费再帮他做一两个课题。就这样，总算是客户对我们还比较同情，基本没有人追究我们的责任。

公司小的时候，管理比较容易，交流也比较顺畅。公司变大了，管理及技术上的漏洞就会比较多。首先在技术上，有一些新员工以前做过实验，把一些不好的习惯带进了公司里。另外，因为公司里招的员工几乎都是从学校里新毕业的学生，没有任何公司经验，做实验以及安排非常随意，也没有任何成本概念。于是我们对整个过程进行模块化，分成技术组（课题设计、质量控制、课题汇报等）、分子组（打靶载体构建）、细胞组（胚胎干细胞培养、转染、挑选克隆）、southern 组（阳性细胞筛选鉴定）、核型分析组（对阳性干细胞进行核型分析）、以及注射组。对所有入职的员工，不管是在哪一个组，我们都先培训3－5个月才让他们做课题。为了把技术做稳定，我们就每周开组会，讨论每一个细节。经过近一年的努力，我们对所有的步骤都写了SOP。这样，我们基本可以控制每个课题的进度。还有课题在不同组之间的交接，都进行了标准化。统计之后发现，课题整体速度在2012年底和2013年初大大加快，现在基本从课题开始到完成控制在了1年之内。最近3月完成的课题基本在10个月左右。

对我们公司来讲，2012年是很有意思的一年。北京因为是首都，对有污染的企业实行限制，所以最近几年在大力发展生物医药产业，于是投资近十亿元，建筑面积达17万平米的亦庄生物医药园就在北京经济技术开发区应运而生了。我们因为已经在中关村生命科学园发展了两年，有了一点小规模。所以在亦庄生物医药园要的面积比较大一些，而且我们还是入住亦庄生物医药园的第一家企业，所以比较容易抓眼球。2012年3月，我们刚搬进去不久，北京市委书记刘淇和市长郭金龙来医药园视察，开发区很多企业都来这个医药园来汇报。我们也做为新入园的企业代表被领导检视。其他企业都是做药的，可以摆很多药瓶等来展示自己的产品。我当时想怎样来解释我们的这个工作呢？也不能放老鼠在展台上，应着头皮去讲吧，反正我们这个小企业也入不了领导的法眼。最后等刘书记和郭市长到了的时候，居然对我们的工作非常感兴趣。主要是我们的产品比较另类容易被记住。过了大概一周多吧，政协主席贾庆林也来了一次，并对我们这个工作很感兴趣，所以我们就被媒体列入了被报道的对象。后来经常有媒体来采访我们，包括北京日报，北京电视台，中央电视台，等等。这种宣传对我们公司的发展还是起到了非常正面的推动作用。至少从北京市各级领导到开发区管委会，都对我们有了不错的印象，并在给方面给与我们支持。

但最终要想获得收入，还是要靠客户给我们课题。自从我们2011年4月开始做服务，2011年底就收到了77个课题，远远超过了我们的产能，后来的课题等待期就要5－7个月。当时觉得特别奇怪为什么会有这么多的课题。后来知道是什么原因了，这里就不解释了。2012年公司决定扩大规模后，我们觉得市场宣传是必须的了。于是我们开始到各个高校去做讲座。说是讲座，跟真正教授做科研课题讲座相去甚远。我主要还是讲最基本的基因敲除设计制备原理，讲的也非常基础浅显。

我在2012年3－5月份，以及9－11月份，几乎跑遍了全国的高校研究所。主要目的是让科研机构知道我们这么一家公司可以做基因敲除。后来发现我们的客户最多还是由老客户介绍的。几乎所有的客户，只要在我们这里做课题，都会对我们产生很强的黏性，并且不断地给我们介绍新客户。后来想想，其实国内生物圈子非常小，好事坏事都会传得很快。看来我们的服务速度，以及做公司的方式，多数客户还是对我们比较满意。我们的价格在国内也是最高的。尽管如此，我们在国内的盈利也很少。所以我不是很理解国内其他公司是怎么定价的，我想或许是我们的成本没有控制好。

09年在国内开始做公司的时候，我们没有想到在国内会有我们的客户。非常幸运的，这两三年国内开始的千人计划，青千、百人等，让很多的在国外已经做得很好的学子回国做教授。他们雄心勃勃，想做出优异的成绩。在国外一直用模式动物的教授，也非常希望国内有公司能为他们提供这样的服务。我们正好赶上了这个大潮，也是我们幸运的地方。现在我们在国内的科研机构里，基因敲除课题的市场占有率能在70％以上吧。2012年我们接了220个课题，估计今年会更多。为了增加客户黏性，我们自己有意识地开发一些工具鼠，比如以前有朋友在这里发的pCAG-iDTR-EGFP小鼠。这个小鼠可以表达EGFP，所以类似于Rosa-STOP-EGFP小鼠，同时表达DTR，所以跟Rosa-iDTR小鼠相似。也就是说这个小鼠可以同时实现这两个小鼠的目的，即可以trace一个基因的表达谱(cre)，又可以通过注射白喉毒素来从体内去除一个细胞群。我们把这个小鼠在国内免费提供给教授，也是对我们自己的一个宣传。现在我们又开始做一系列的Cre小鼠（通过knockin），这样将来可以对国内的research community有帮助，当然也是让大家看到我们并不是唯利是图的商人，而是希望跟大家一起把中国的科研搞上去。其实通过这种方式，我交到了好多的朋友。我们的目标是跟国家啮齿类资源种子中心，以及全国的科研人员一起努力，来共同做中国的Jackson lab。只有中国在这方面有了足够的资源，并且实现国内模式动物资源的共享，才能整体提高国内的科研水平。这些资源也有助于我国有分量跟国外机构（比如欧美日）进行资源交换。

为了公司长久发展，我们也做点研发。2011年10月份，当时有基因敲除大鼠的报道出来。我们就从仅有的10个技术人员里抽出来2个硕士做基因敲除大鼠的研发。后来这个团队扩大到了8个人，包括3个博士和5个硕士。今年年初，我们获得了第一个基因敲除大鼠(RAG2敲除)，后来又连续获得了6个基因敲除大鼠。现在已经有10来个客户课题在做。有人提到现在的Talen或类似技术会不会取代传统方法来做基因敲除小鼠，我觉得会，但一定要等到talen等技术能够用来做基因敲进或条件性基因敲除，这个还是一个比较难的题目。我们现在正在全力做大鼠的基因敲进和条件性基因敲除技术开发，希望今年下半年能够见到结果。

其实这个公司一成立，我就意识到基因敲除服务不是这个公司的最终目标，而是进入模式动物领域的第一个台阶。我的目标是通过我们的努力，改变中国模式动物研发和使用的现状。所以，建立一个模式动物中心就成了我的下一个目标。

文摘时间: 2013-04-12 00:17:31 编辑: xianneizhu